Исследование выявило комплексное взаимодействие питания, микробиоты кишечника и иммунной функции
Клише “ты есть то, что ты ешь” используется на протяжении сотен лет для иллюстрации связи между питанием и здоровьем. Недавно международная команда исследователей нашла молекулярное подтверждение этой концепции, продемонстрировав, как диета в конечном итоге влияет на иммунитет через микробиом кишечника.
Работа, проведенная на мышах, выявила, что то, что животные потребляют, инициирует выделение продукта жизнедеятельности определенным микробом кишечника, который, в свою очередь, регулирует кишечный иммунитет животных.
Результаты исследования, опубликованные 10 ноября в журнале Nature, дают комплексное объяснение сложной взаимосвязи между питанием, микробиотой кишечника и иммунной функцией. Исследование было проведено благодаря сотрудничеству ученых из Гарвардской медицинской школы, больницы Brigham and Women's Hospital, Сеульского национального университета и Университета Монаша в Австралии. В ходе эксперимента проследили за микробной молекулой, на синтез и выделение которой влияет рацион питания хозяина. Эта молекула, в свою очередь, стимулирует активацию и сигнализацию подмножества клеток, известных как Т-клетки с функциями естественных киллеров (NK), которые участвуют в иммунной регуляции и связаны с рядом воспалительных процессов.
Хотя ученые уже давно предполагали, что диета играет определенную роль в здоровом иммунитете, новое исследование проясняет точный молекулярный каскад, стоящий за этим взаимодействием, как говорит старший автор исследования Деннис Каспер, профессор иммунологии в Институте Блаватника Гарвардской медицинской школы.
“Мы продемонстрировали, как питание влияет на иммунную систему через микробный медиатор в кишечнике, и это действительно яркий пример триады “диета-микробиота-иммунитет” в действии. Что эта работа действительно предоставляет — это пошаговый путь от начала до конца, который объясняет, как и почему работает эта триада и как диета в конечном итоге влияет на иммунную систему”. — Деннис Каспер, профессор иммунологии, Институт Блаватника, Гарвардская медицинская школа.
В случае подтверждения на более крупных животных и, в конечном итоге, на людях, результаты смогут помочь в разработке низкомолекулярных препаратов, повышающих как кишечный, так и общий иммунитет, как заявляют исследователи.
“Микробы, обитающие в кишечнике, производят молекулы с огромным структурным разнообразием. Мы использовали микробные и химические инструменты, чтобы выяснить, как эти молекулы синтезируются кишечными бактериями и как они действуют в кишечнике хозяина”, — говорит первый автор исследования Сунгван О, главный исследователь Центра экспериментальной терапии и реперфузионных повреждений при больнице Brigham and Women's Hospital и бывший постдокторант в лаборатории Каспера. “Наши результаты дают увлекательные сведения о микробиоме, диете и иммунной функции и представляют интересные подсказки о том, как молекулы, производимые нашими внутренними “соседями”, могут быть использованы для разработки терапии”.
В ходе серии экспериментов команда выявила каскад иммунных сигналов, запускаемый метаболическим расщеплением пищевых аминокислот в кишечнике мыши. Этот многоступенчатый путь начинается с употребления животным пищи, содержащей аминокислоты с разветвленной цепью, названные так из-за структуры одной из их молекулярных цепей похожей на ветвь дерева. Затем аминокислоты с разветвленной цепью поглощаются бактероидами (B. fragilis), микробами, обитающими в кишечнике, и под действием специфического фермента превращаются в молекулы сахаров-липидов, также имеющие разветвленные цепи. Затем бактероиды выделяют молекулы с разветвленной цепью, которые обнаруживаются и подхватываются классом иммунных клеток, известных как антиген-представляющие клетки, которые, в свою очередь, побуждают NK T-клетки к осуществлению иммунорегуляторного ответа путем повышающей регуляции генов, контролирующих воспаление, и иммунорегуляторных химических веществ.
Примечательно, что эксперименты продемонстрировали, что именно разветвление структуры цепи инициирует каскад. Версии молекул с прямой цепью не давали такого эффекта. Более того, команда обнаружила, что бактероиды изменяют структуру молекул сахаров-липидов, которые они перерабатывают, и делают их более способными связываться с рецепторами специфических иммунных клеток и запускать сигнальный каскад, который приводит к снижению воспаления. Работа также показала, что каждая из трех различных аминокислот с разветвленной цепью, потребляемых мышами, приводит к несколько отличающимся структурным изменениям в молекулах липидов, что приводит к различным моделям связывания с иммунными клетками.
Соавтор исследования Сын Бум Парк, профессор химии Сеульского национального университета, синтезировал, а команда Гарварда протестировала 23 различные конфигурации иммуномодулирующей молекулы, созданной микробами, чтобы определить, как каждая из них взаимодействует с иммунными клетками, регулирующими воспаление. Эксперименты гарвардской команды выявили, что синтетические липидные молекулы с разветвленной цепью, созданные в лаборатории, побуждали NK T-клетки выделять иммунный сигнал — химический продукт IL-2 (интерлейкин-2), в то время как созданные в лаборатории версии этих молекул с прямой цепью этого не делали. Активированные таким образом NK T-клетки, в свою очередь, вызывали экспрессию генов, регулирующих иммунитет, но не генов, вызывающих воспаление.
Используя подход структурной биологии, Джейми Россджон, профессор биохимии и молекулярной биологии в Биомедицинском исследовательском институте Монаша в Австралии, выяснил, как липидная структура взаимодействует и связывается с антигенпредставляющими клетками — иммунными клетками, которые дают NK T-клеткам команду на производство противовоспалительных химических веществ.
На последнем этапе исследователи лечили мышей с язвенным колитом молекулами сахаров-липидов с разветвленной цепью. Животные, которые получали лечение молекулой с разветвленной цепью, чувствовали себя гораздо лучше, чем животные без лечения. Животные не только увеличили собственный вес, но и когда ученые исследовали под микроскопом клетки кишечника мышей, заметили, что эти клетки также имели минимальные признаки воспаления толстой кишки.
В совокупности эти эксперименты дают структурное и молекулярное объяснение ранее наблюдавшимся противовоспалительным эффектам этого класса сахаров-липидов, производимых микробом B. fragilis.
“Эта работа представляет собой прекрасный пример междисциплинарного исследования, основанного на открытиях, направленного на ответ на главный вопрос биомедицинских наук, а именно: как иммунная система может быть модулирована взаимодействием между диетой и микробиотой”, — сказал Россджон.
В 2014 году Каспер с коллегами опубликовали исследование, в котором показали, что молекулы сахаров-липидов, выделяемые бактероидами, оказывают противовоспалительное действие на кишечник и защищают мышей от колита, но ученые не знали, каким образом эти молекулы производятся микробом, а также специфических структурных особенностей сахаров-липидов, обеспечивающих противовоспалительный эффект. Текущее исследование дает ответ на этот вопрос, демонстрируя, что молекулы сахаров-липидов, производимые этим конкретным организмом, имеют разветвленную цепь, и именно эта структура разветвленной цепи позволяет им связываться с иммунными клетками таким образом, что они сдерживают провоспалительные сигналы этих клеток.
“Наша новая работа показывает, что разветвление липидной структуры вызывает совсем другой ответ — разветвление структуры вызывает противовоспалительный, а не провоспалительный ответ”, — говорит Каспер.
Как говорят исследователи, полученные результаты дают надежду на то, что воспалительные заболевания, вызываемые этими NK T-клетками, однажды можно будет лечить с помощью ослабляющих воспаление микробных молекул, созданных в лаборатории. По словам Каспера, конкретная функция NK T-клеток, иммунных клеток, которые молекула, созданная микробом, в конечном итоге активирует для контроля воспаления толстой кишки у мышей, не совсем понятна. Однако, учитывая, что эти клетки покрывают желудочно-кишечный тракт и легкие человека, а также встречаются в печени и селезенке, они, с большой вероятностью, играют важную роль в иммунной регуляции. Предыдущие исследования указывают на возможное вовлечение этих клеток в ряд воспалительных заболеваний, включая язвенный колит, а также на возможную роль в воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как астма.
“Мы никогда не сможем выделить достаточное количество этих иммуномодулирующих молекул из бактерий для терапевтического использования, но вся прелесть в том, что теперь мы можем синтезировать их в лаборатории, — заявляет Каспер, — идея заключается в том, что у нас будет лекарство, которое может модулировать воспаление в толстой кишке и за ее пределами”.