Обнаруженные пептиды улучшают память у мышей с болезнью Альцгеймера

  Более 44 миллионов людей по всему миру страдают от болезни Альцгеймера. Но недавно невролог Джек Джамандас со своей командой обнаружил два коротких пептида, которые при ежедневном введении мышам с симптомами болезни Альцгеймера в течение всего пяти недель привели к значительному улучшению. Пептиды не только улучшили их память, но и вызвали снижение накопления бета-амилоида, вредного белка, который характеризует болезненное состояние.

  Накопление бета-амилоида может обнаружиться раньше клинических признаков болезни Альцгеймера на 15-25 лет. Поэтому многие исследователи пытались снизить уровень амилоида либо путем увеличения скорости его выведения из мозга, либо путем блокирования его образования с помощью ингибирования фермента, но безуспешно. Многие такие исследования выявили рецепторы мозга, через которые предположительно действует бета-амилоид, такие как рецептор p75NTR или SCARA1 / 2, но ни один из них не блокирует все три вида повреждения головного мозга: потерю нейронов, воспаление и повреждение сосудов. Рецептор амилина (AMY), по-видимому, удовлетворяет этому критерию, будучи обнаруженным в изобилии в нейронах, кровеносных сосудах и микроглии.

Что подразумевало исследование?

  В исследовании, опубликованном в Scientific Reports, ученые опирались на свое более раннее открытие пептида, названного AC253. Это соединение было протестировано на мышах с болезнью Альцгеймера. Было обнаружено, что оно блокирует прикрепление бета-амилоида к рецептору клеток головного мозга, называемому рецептором амилина, и, таким образом, ингибирует его токсические эффекты, что отображается в улучшении пространственной памяти. Однако это соединение трудно вводить, потому что оно не проникает через гематоэнцефалический барьер в больших количествах и быстро разрушается в крови. Поэтому дозировка должна быть значительно увеличена, что дополнительно усложняет введение, несмотря на повышение шансов возникновения иммунной реакции.

  Одним из вариантов решения является превращение препарата в таблетку, а не в форму для инъекций. Но сложная структура AC253 также усложняет это превращение.

  Вместо этого команда разработала гениальное решение. Они расщепляли соединение на более мелкие пептиды амилина или на цепочки из 12-14 аминокислот и проверяли каждый на его антиамилоидную активность у старых мышей, у которых были признаки болезни Альцгеймера. Таким образом, они обнаружили два коротких пептида, которые имели те же эффекты, что и более крупное соединение. В частности, исследователи идентифицировали сегмент, который был общим для обоих пептидов, а именно SQELHRLQTY.

Как действуют эти пептиды?

  Эти пептиды, как и родительское соединение AC253, действовали как антагонисты рецептора AMY. Они также были устойчивы к расщеплению белка и легко пересекали гематоэнцефалический барьер при инъекции в брюшную полость, чтобы локализоваться в гиппокампе, что является ключевым для памяти. Эти пептиды защищали мозг от бета-амилоидного повреждения и нормализовали ассоциированное болезни Альцгеймера связанное с памятью нарушение долговременного потенцирования нервных импульсов в гиппокампе. Они улучшили результаты тестирования памяти и снизили уровень воспаления в мозге.

  Похоже, что эти эффекты опосредованы через блокаду рецепторов AMY. Например, ингибирование рецепторов AMY в микроглии уменьшает активацию инфласоммы NLRP3. Это уменьшает секрецию вызывающих воспаление химических веществ во внешней ткани мозга, что создает еще один механизм снижения выработки амилоида. Кроме того, эти пептиды увеличивают скорость оттока бета-амилоида из мозга, что также способствует снижению уровня амилоида после лечения. Все эти отмеченные изменения произошли в течение относительно короткого периода лечения.

  Очень важным дополнительным открытием было то, что лечение этими пептидами вызывало улучшение у мышей, у которых были явные признаки болезни Альцгеймера в мозге, а также в их поведении. Это уникально тем, что большинство методов лечения не могут влиять на прогрессирование болезни после того, как оно начинает проявляться клинически. Пептиды также имеют меньше побочных эффектов.

  Небольшие молекулы легко вводить, их можно без особых затрат заставить быстрее проникать через гематоэнцефалический барьер. По этой причине команда прибегла к вычислительным инструментам и искусственному интеллекту для разработки нового небольшого молекулярного препарата на основе этих пептидов. Оно может вводиться орально, так как по размеру и структуре похоже на лекарства, используемые для лечения других заболеваний, таких как высокое кровяное давление. Разрабатывается улучшенная версия, с которой будет возможно проводить испытания на людях.

  Работа заняла около двух десятилетий и стала шагом на кропотливом пути поиска подходящего решения. Тем не менее, как говорит Джамандас: “Иногда вы сталкиваетесь с открытием, которое потенциально может полностью изменить игру, это как забить решающий гол, и я очень рад тому, что мы действительно здесь делаем”.